Lara Croft est une célèbre aventurière britannique qui se lance la plupart du temps à la recherche de reliques très anciennes enfouies dans de vieux tombeaux. Elle vie dans l'un des plus grands manoirs de Londres qu'elle a hérité, avec beaucoup de mal, de ses parents. C'est l'héroïne de la saga Tomb Raider et donc par logique, le personnage incarné par le joueur, à noter qu'elle ne se sépare jamais de ses bons vieux pistolets, quelque soit la situation !

Kurtis Trent est le deuxième protagoniste et personnage jouable de TR6. Il s'allie à Lara contre Eckhardt car ce dernier a assassiné son père duquel il a hérité deux éclats périaptes (sur trois), ce que recherche Eckhardt. Pendant que Lara part affronté ce dernier, Kurtis doit s'occuper du monstre qu'est devenu Boaz. Croyant l'avoir battu, il est blessé par celle-ci et disparaît. Compte tenu du rôle important qu'il aurait eu dans la trilogie, tout porte à croire qu'il a survécu à ses blessures.

Werner Von Croy est le mentor de Lara, c'est autour de lui que le scénario de TR6 a été construit. Assassiné d'une étrange façon, Lara est accusé de son meurtre et est en cavale pendant tout le jeu. Quelques semaines avant l'arrivée de celle-ci à Paris, il avait accepté un contrat risqué : retrouver une peinture d'Obscura pour Pieter Van Eckhardt. Avant de mourir, il avait demandé à Lara de prendre contact avec Margot Carvier afin de finir ce qu'il avait commencé.

Pieter Van Eckhardt est l'antagoniste principal de TR6. Alchimiste du XVe siècle, il est désormais à la tête du monstrum. Il est le créateur du sanglyphe, une arme qu'il a divisé en cinq morceaux puis dissimulée dans chacune des peintures d'Obscura afin de le préserver à jamais. Son but est de reconstruire le sanglyphe pour réveiller un Nephilim. Le Lux Veritatis est un ordre qui a été créé pour contrer ses plans, il a créé les trois éclats périaptes, seul façon de le tuer.

Margot Carvier est historienne et maître de conférence au département d'études médiévales et modernes du Louvre. Elle a pris part à des fouilles archéologiques sous le Louvre, elle était ami et collègue avec Werner Von Croy, d'ailleurs, celui-ci avait demandé à Lara d'aller la voir, il lui avait remis son journal intime. Après une longue conversation, Carvier remet le journal à Lara et appelle la police, suspectant Lara du meurtre de Werner. Elle sera tuée  par le monstrum.

En arrivant à Paris, Lara rencontre deux sans-abris qui vivent sous un tunnel près du métro, ils font parti des PNJ (personnages non jouables) de Paris. L'un des deux lui en indique un peu plus sur le ghetto. Il fait par exemple mention du "Café Métro, place d'Arcade", un café qui deviendra important par la suite du jeu si le joueur choisi d'utiliser ce parcours, dont le propriétaire, Pierre, en sait déjà beaucoup plus sur Louis Bouchard, l'homme que cherche Lara.

Après avoir exploré quelques fonds parisiens, Lara est interrompu par cet homme qui se prétent être guide touristique. Suite à une conversation sans vraiment d'intérêt, Lara parvient à lui soutirer quelques informations pouvant lui être utiles, cet individu lui apprendra que le monstrum est un "tueur" dangereux lié à Louis Bouchard possédant un bar dont le personnel se fait tuer de façon atroce. Il lui indiquera également le Café Métro.

Janice est une prostituée pas trop amicale au début, mais qui fournira un certains nombre d'informations à Lara. Elle complètera en quelques sortes ce que lui a dit le guide "touristique". Pour retrouver Louis Bouchard, elle indique à Lara deux individus : Pierre, propriétaire du Café Métro et l'ancien barman du Serpent Rouge, le bar de Bouchard, ansi que Bernard, l'homme à tout faire qui travaillait également dans ce bar. Elle mentionne également le nom de Carvier.

Pierre est le gérant du Café Métro, mais c'est également l'ancien barman du Serpent Rouge, le bar de Bouchard. Le joueur le rencontre s'il décide de suivre son itinéraire et non pas celui de Bernard. Pierre fait un pacte avec Lara : elle lui ramène un objet qu'il a laissé dans le bar de Bouchard et lui l'a conduit à ce dernier. Pour cela, il l'envoie vers son ex-femme qui connaît un moyen de rejoindre la planque de Bouchard par le cimetière de l'église St Aicard.

Bernard était l'homme à tout faire dans le bar de Louis Bouchard, le Serpent Rouge. Le joueur le rencontre s'il décide de suivre son itinéraire et non pas celui de Pierre. Bernard fait un pacte avec Lara : elle lui ramène un objet qu'il a laissé dans le le bar de Bouchard et lui l'a conduit à ce dernier (comme Pierre). Pour cela, il l'envoie vers le videur de Bouchard en lui fournisant le mot de passe permettant de le trouver dans les égoûts, par le cimetière St Aicard.

Anton Gris travaille comme coach de boxe dans l'église Saint Aicard. Il est également un homme de main de Bouchard qui l'avait recruté lui-même à Marseille. Il s'est installé à Paris quand les affaires de son patron se sont amplifiées dans la capitale. Quand le joueur le rencontre, il peut parier sur le combat de boxe qui a lieu actuellement dans l'église : Zac ou Carl. Le match est aléatoire, le fait de gagner permet à Lara de prendre la montre en or d'Anton.

Louis Bouchard est la personne que Lara tente de retrouver pendant la première partie du jeu. Il est l'un des dirigeants les plus importants des bas-fonds parisiens, toute activité illicite dans la capitale passe vers lui. Il est également propriétaire d'un bar "Le Serpent Rouge" qui lui sert de couverture. Il a fournit un matériel important à Werner pour se défendre, qu'il ne pourra pas fournir à Lara car il a, depuis la mort de son mentor, besoin de se protéger : ses hommes se font tuer.

Collaborateur et ami proche de Louis Bouchard, Daniel Rennes tient un Mont-de-Piété au coin de la rue St Marc et du Cours de la Seine. Faussaire, imprimeur et archiviste de génie, il utilise la boutique comme façade pour ses activités : création et recel de faux papiers et fausse monnaie. Réputé pour sa paranoïa, il a truffé l'endroit d'explosifs et garde sous clé ses armes et objets les plus précieux. Il est tué par Eckhardt lui-même lorsque Lara vient livrer des passeports.

Thomas Luddick est un journaliste critiqué et plutôt naïf, cependant, il a enquêté sur le meurtre du Monstrum de Prague et semble être bien informé. Il possède pas mal d'informations concernant Mathias Vasiley, la victime du Monstrum. Il aide Lara a infiltré le complexe du Strahov grâce à une carte d'accès de niveau minimal et lui vend, si nécessaire, une arme pour l'aider. Il est un peu plus tard surpris à fouiller dans le Strahov, il est alors tué par Eckhardt.

Grand Muller travaille au service d'Eckhardt dans le centre de recherche biologique, il possède des jardins immenses de plantes carnivores entre autres. Il est également membre de la Côterie, et est donc au courant des actions d'Eckhardt. Il informe Lara que le "dormeur" (dernier de la race des Néphilim) est arrivé au Strahov et que bientôt, comme les autres membres de la Côterie, il sera récompensé par la vie éternelle. Au contraire, Eckhardt le tue en le donnant à Boaz.

Kristina Boaz est aussi membre de la Côterie. Elle a pris en charge le département de chirurgie réparatrice et de corrective à l'institut psychiatrique du Strahov, elle travaillais autrefois en Argentine. Les cicatrices qu'elle a sur le visage proviennent d'un accident d'avion auquel elle a survécu en 1987. Lorsque le Proto Néphilim (expérience ratée) est libéré, Eckhardt la livre à un monstre de Muller car elle aurait fait, preuve d'incompétence. Elle est alors fusionnée au monstre.

Marten Gunderson est un membre fidèle de la Côterie au service d'Eckhardt, il dirige "The Agency", une agence de recrutement pour mercenaires qui fournit des forces spéciales pour toutes sortes d'opérations allant de la sécurité de base aux interventions musclées. Il supervise, par exemple, l'opération consistant à s'infiltrer dans le musée du Louvre. On ne sait pas réellement ce qu'il devient, il dit qu'il va s'occuper du Proto, mais c'est Kurtis qui le tue.

Joachim Karel est le dernier membre de la Côterie, mais il se révêle être bien plus que ça. Il manipule secrètement Eckhardt afin de réveiller le "dormeur". Finalement, il tue lui-même Eckhardt et révêle à Lara sa véritable identité en prenant l'apparence de personnes rencontrées par Lara : Bouchard, Luddick, et Kurtis (provoquant un choc sur Lara). Il se trouve que c'est lui qui a tué Werner sous l'apparence d'Eckhardt. Lara finit par le tuer en détruisant le "dormeur".

Putai est la guérisseuse d'une tribu nord-africaine, qui a guéri et aidé Lara après l'accident dont elle a été victime en Égypte (fin de TR4). Elle n'apparaît pas directement dans le jeu, bien que dans une scène coupée révélée pour les dix ans de TR6, elle apparaît en tant que guide pour Lara. Cependant, "Lara refuse de confirmer ou de nier les rumeurs selon lesquelles elle aurait vécu au sein de tribus nord-africaines pendant quelques temps", rien de plus.